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生物物理所揭示組蛋白乙酰轉移酶Hat1-Hat2與底物H3-H4作用的獨特機制

2022-04-13 生物物理研究所
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  4月7日,中國科學院生物物理研究所研究員許瑞明團隊在Genes & Development上在線發表了題為Topography of histone H3-H4 interaction with the Hat1-Hat2 acetyltransferase complex的研究論文,揭示了組蛋白乙酰轉移酶Hat1-Hat2與完整組蛋白底物和組蛋白伴侶Asf1相互作用的結構基礎,擴展了對組蛋白修飾酶與底物結合模式的認識,為理解組蛋白與多個組蛋白伴侶之間的動態結合機制提供了新的視角。 

  組蛋白翻譯后修飾對于以染色質為基礎的生命活動至關重要,涉及核小體組裝、染色質復制、DNA損傷修復以及轉錄調控等過程。組蛋白乙?;揎検瞧渲幸环N重要類型,由組蛋白乙酰轉移酶(HAT)負責催化完成。目前已經有十多種HATs被鑒定出來,單獨的HAT或其與部分小肽底物的復合物結構也多有報道。但關于HAT-組蛋白相互作用的具體方式,尤其是涉及多個結構域或多蛋白形成的HAT復合物與完整組蛋白底物之間的催化和調節機制尚缺乏深入研究。

  Hat1是最早被鑒定出來的組蛋白乙酰轉移酶之一,可與組蛋白伴侶Hat2(RbAp46/48)一起組成Hat1-Hat2全酶復合體,催化新生組蛋白H4的第5位(H4K5)和第12位(H4K12)賴氨酸的乙?;?。該工作中,研究團隊成功解析了酵母Hat1-Hat2與其完整組蛋白底物H3-H4、組蛋白伴侶Asf1以及輔因子CoA復合物的3.3?晶體結構,闡明了Hat1在Hat2輔助下催化組蛋白H4乙?;姆肿訖C制。結構顯示,Hat1-Hat2結合完整H3-H4組蛋白底物的方式與結合組蛋白小肽的時候有很大差異,尤其是結構中組蛋白H4的α1螺旋回折與H3組成核心折疊區,修正了長期以來對H4與組蛋白伴侶Hat2/RbAP46/48結合方式的認知。該研究顯示,組蛋白H3-H4核心折疊區結合在Hat1-Hat2形成的楔形區域,對于組蛋白異二聚體的穩定結合起到重要作用,有助于Hat1-Hat2高效乙?;M蛋白H4。同時,結構中還觀察到組蛋白H3的N端尾巴以一種舒展的構象與Hat2形成廣泛的相互作用,這與研究團隊前期解析的另一個組蛋白乙酰轉移酶Rtt109與底物H3-H4復合物結構(Cell, 2018)中觀察到的H3狀態相似,由此推測H3的這一區域可以采用不同的構象參與到多種生物學過程中。結合研究團隊近期對另一個組蛋白伴侶sNASP-組蛋白底物復合物的研究結果(Genes & Development, 2022),針對組蛋白H3尾巴在結合sNASP或Asf1時的不同構象,該研究提出了細胞質中新生成的H3-H4經過一系列組蛋白伴侶的傳遞步驟,最終進入細胞核的動態模型。

 

  Hat1-Hat2-Asf1-H3-H4-CoA復合物結構及其功能機理。A. Hat1-Hat2-Asf1-H3-H4-CoA復合物的晶體結構;B. 與Hif1/sNASP形成復合物的模型,該復合物由Asf1-H3-H4模塊(藍色虛線框內)與sNASP-H3-H4-Asf1結構(黑色虛線框內)疊加而成;C. H3-H4在組蛋白伴侶NASP/Hif1和Asf1之間傳遞的示意圖。 

  該研究得到了國家自然科學基金、科學技術部重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項以及中科院青年創新促進會的支持。

  論文鏈接 

打印 責任編輯:江澄

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